A partir de los avances en la biotecnología, los anticuerpos monoclonales fueron llamados a revolucionar las terapias contra tumores, enfermedades autoinmunes, entre otras dolencias. En la actualidad, cuando muchas de las patentes de esos medicamentos expiran, los productos biológicos conocidos o biosimilares constituyen un reto para los científicos, en particular los cubanos, en materia de desarrollo e innovación

Los libros de historia de la medicina cuentan cómo el doctor Thomas Hodgkin (1798-1866) llegó a realizar más de cien autopsias por año durante el último lustro de  la década de 1820. El galeno inglés se había formado en anatomía patológica y su tesis contenía observaciones sobre mecanismos de la función absortiva (facultad de succionar) de la sangre y la linfa. Sus reflexiones sobre el tema fueron consideradas como "muy originales" en su tiempo.

Durante aquel tiempo de intenso trabajo, el también profesor comenzó a defender la búsqueda de una mayor rigurosidad científica para la salud a través de la relación entre la observación clínica y las lesiones anatómicas descubiertas en las disecciones posteriores a la muerte. La postura se afianzó fundamentalmente en Francia, pero Hodgkin y otros expertos fueron los fundadores de la Escuela Anatomoclínica de Inglaterra.

En enero de 1832, el galeno dio a conocer a la Sociedad médico-quirúrgica de su  país un particular descubrimiento: siete casos de pacientes con adenopatías y espleno megalias constatadas. Parecía una nueva enfermedad. Sin embargo, sus contemporáneos no se mostraron muy interesados en el hallazgo

Más de veinte años después fue reconocida la singularidad del padecimiento y bautizado con el nombre del médico. Hodgkin identificó de esa forma una variante de linfoma maligno, el cual origina masas anormales en el tejido linfático, compuesto por ganglios y otros órganos vinculados al sistema inmunológico humano.

Con el paso del tiempo, los tumores descubiertos por el doctor inglés fueron reubicados por la ciencia como un subtipo particular de linfoma. Curiosamente, la forma utilizada para denominar a otras variantes de linfomas continuó como una referencia al descubridor. El término usado, y que incluye a muchas formas diferentes de linfomas, es no Hodgkin.

Una enfermedad, mil caras

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer se ha ubicado como primera o segunda causa de muerte a nivel global durante la última década. Los datos de la entidad internacional también refieren el fallecimiento anual de alrededor de 191 mil 599 personas debido a un linfoma no Hodgkin.

En Cuba, su incidencia oscila entre los 600 y 700 casos anuales. Aunque muchos desconocen sus características, para el doctor Manuel Cabrera Zamora, del Hospital clínico-quirúrgico provincial Gustavo Aldereguía, de Cienfuegos, la dolencia no pasa desapercibida con facilidad.

“El linfoma no Hodgkin (LNH) y la enfermedad de Hodgkin (LH) comienzan cuando un glóbulo blanco o linfocito se transforma y comienza a producir nuevas células ya afectadas. En general, llegan a constituir nódulos y pueden desarrollarse en cualquier órgano”, explica el médico.

Para contrarrestar los tumores de ese tipo se pueden aplicar los diferentes tratamientos ya reconocidos contra otras variantes del cáncer, como la quimio y radioterapia, entre otros. Sin embargo, uno de los métodos más difundidos para combatir los LNH son las terapias dirigidas o inmunoterapias.

La técnica consiste en apuntar a genes o proteínas específicos del cáncer mediante anticuerpos monoclonales. Estos son diseñados contra blancos particulares, como pueden ser las sustancias en la superficie de los linfocitos, principales células donde se originan los linfomas. Gracias a esta condición, el tratamiento no afecta a células donde el indicador biológico determinado se encuentra ausente.

Según la Sociedad Americana de Cáncer (ACS), el anticuerpo monoclonal llamado Rituximab, y comercializadocomo MabThera, es uno de los más empleados contra diferentes tipos de LNH de células B.

De acuerdo con la caracterización del medicamento,ofrecida por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el producto ataca una molécula llamada CD20, la cual se encuentra en la superficie de todas esas células.

El organismo regulatorio también certifica que la intención principal de la sustancia es activar el sistema inmunológico de los pacientes para destruir los linfomas. Y, aun cuando el anticuerpo funciona bien por sí solo, las investigaciones demuestran una mayor efectividad al combinarlo con quimioterapia.

Entre los años 2014 y 2015, expiraron las patentes del Retuximab, ancladas en las agencias regulatorias de medicinas europeas y norteamericana. Desde entonces varias empresas y algunos países comenzaron diversos estudios para desarrollar un remedio biosimilar al original antes mencionado.

El combate desde casa

Desde hace varios años Cuba se ha enfrascado en investigaciones relacionadas con anticuerpos monoclonales. Precisamente, el Centro de Inmunología Molecular (CIM) fue donde se comenzaron los análisis para desarrollar una versión nacional del remedio para la lucha contra los LNH en células B que expresan CD20 positivo.

Como cualquier otro compuesto medicinal biológico, para desarrollar una versión biosimilar de un anticuerpo monoclonal terapéutico ya existente se deben reproducir, con fidelidad, las características estructurales de la innovación de referencia, y demostrarse cuánto comparten ambos de actividad biológica y perfil de eficacia y seguridad.

El tratamiento desarrollado en la Isla recibió el nombre de CIMABior y fue inscrito y dado de alta para su comercialización en abril de este año 2017 por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), del Ministerio de Salud Pública (MINSAP).

La aprobación se obtuvo luego de realizar las diferentes fases de análisis previstas por el organismo regulatorio nacional donde se evalúan sus condiciones de empleo. Los ensayos clínicos abarcaron más de 50 pacientes, aunque todavía se siguen incluyendo casos con el objetivo de continuar recopilando resultados. Daniuska Fernández, gerente del CIMABior, declaró a Juventud Técnica que seguir agrupando casos no solo ayuda a completar las investigaciones del CIM, también apoya a los médicos para un ejercicio más profundo de comparación entre el compuesto primigenio y el biológicamente equivalente.

De acuerdo con el doctor Julio Fernández Águila, en el período 2011-2016, los pacientes insertos en el estudio se encontraban en diversos estadios de la enfermedad, participaron de forma voluntaria, y se excluyó a quienes estuvieran participando en pesquisas para otro tipo de método curativo. Asimismo, se combinó fundamentalmente con quimioterapia, y solo en algunos casos con radioterapia.

Los galenos administraron el remedio en ciclos de cuatro semanas y, según los expertos, los ensayos constataron la seguridad de este, pues las reacciones adversas ocurridas son de leve intensidad y reversibles. Entre las molestias ocasionadas por el anticuerpo monoclonal biosimilar se aprecian náuseas, hipotensión arterial y otras. La gerente de CIMABior en el CIM también especificó que el perfil de seguridad es muy similar al del original. “Hay evidencias de efectividad y predominan las respuestas completas por encima de las parciales. Además, se observó una reacción más satisfactoria entre los pacientes de nuevo diagnóstico que en aquellos atendidos con métodos previos o con el nuestro”.

Por otro lado, si bien en los estudios clínicos no se notificó una alta incidencia de infecciones virales, los especialistas del CIM advierten que estas pueden ocurrir, pues el medicamento induce a la destrucción de células B, y por consiguiente al debilitamiento del sistema inmunológico. Desde la obtención del registro, el CIMABior comenzó a comercializarlo en la red nacional de farmacias mediante un pequeño lote.

Biosimilar ≠ Copia y Pega

Los anticuerpos monoclonales son proteínas recombinantes capaces de actuar mediante la identificación selectiva sobre un determinado blanco o antígeno. Sin dudas, se trata de creaciones de alta complejidad y crear un equivalente para ellos no es una tarea sencilla. De manera general, un biosimilar se reconoce como un remedio de origen biotecnológico generado en consonancia a estándares específicos establecidos por las agencias reguladoras de medicinas.

Para lograr la equivalencia entre el nuevo remedio y el de referencia, una vez haya expirado la patente de este último, es necesario demostrar las similitudes tanto estructurales como clínicas. Por ello, se requiere de un conjunto de técnicas analíticas altamente sensibles.

Esos sistemas biológicos y de ingeniería de procesos permiten optimizar la fabricación y, con posterioridad, determinar el grado de comparabilidad entre el anticuerpo monoclonal biosimilar y el original. Los investigadores nunca acceden al clon del producto original o al banco de células del primer fabricante. Tampoco conocen datos sobre la fermentación y purificado, o acerca del principio activo del medicamento.

“Son moléculas biológicas, nunca van a ser idénticas; además, el proceso no es el mismo tampoco.

La empresa poseedora del registro inicial tiene su plataforma tecnológica propia o su respectiva secuencia de pasos de trabajo, y cada nuevo instituto, como nosotros en el CIM, se ajusta a sus condiciones de trabajo”, señaló Fernández.

La presencia de impurezas o la variabilidad en las proporciones de las diferentes sustancias pueden tener implicaciones para la salud de los pacientes en la conformación final del biosimilar del anticuerpo monoclonal. Este factor se ha convertido en uno de los elementos utilizados por los detractores de la elaboración de esos medicamentos. Quienes se oponen a la creación de tratamientos biotecnológicos equivalentes a otros preexistentes, refieren que las interferencias, intrínsecas a la producción, acarrean transformaciones en las propias moléculas sobre las cuales se estudia.

En relación a tal idea, Fernández enfatizó a Juventud Técnica que los especialistas relacionados con el CIMABior, y el CECMED como organismo regulador, pudieron constatar a través de los ensayos clínicos la ausencia de esas problemáticas en el remedio cubano.

Todo color de rosa?

Otro de los elementos que ponen en duda algunos investigadores respecto a los anticuerpos monoclonales biosimilares es el tema de la intercambiabilidad. Médicos y farmacéuticos pueden prescribir indistintamente el medicamento original o su equivalente a los enfermos, lo cual acarrea una importante problemática.

Por su parte, las agencias reguladoras y las transnacionales abogan por exigir a las compañías emergentes un mayor número de ensayos clínicos y establecen estrictos requisitos para demostrar

Por otro lado, los defensores de los biosimilares de anticuerpos monoclonales consideran sorprendente la aparición de un debate al respecto, justo cuando nuevas empresas e institutos comienzan a obtener buenos resultados con la fabricación de productos equivalentes.

Al mismo tiempo, los monopolios dueños del tratamiento inicial se pueden dar el lujo de bajar los precios una vez que han recuperado su primera inversión, y desmadejar las aspiraciones de las compañías emergentes.

La polémica también se cierne sobre los estudios clínicos, y las exigencias en cuanto al número de ellos.

Algunos investigadores a favor del desarrollo de biosimilares de anticuerpos monoclonales consideran como innecesario probar el medicamento en un número elevado de casos, si ya se logró demostrar la bioequivalencia estructural. Sin embargo, para otros expertos vinculadosal tema, el reconocimiento a nivel internacional de los nuevos remedios requerirá de un extenso número de comprobaciones en pacientes.

“Lo más importante es que los biosimilares permiten cubrir más casos. En cualquier país del mundo, estos medicamentos permiten más acceso a las terapias porque es posible ahorrar entre el 20 o el 30 por ciento de los costos al no tener que importarlos”, refirió la gerente del CIM.

Primeros pasos

La compra de un tratamiento por paciente contra los linfomas no Hodgkin asciende a un monto de entre 18 y 19 mil dólares. Debido a ello, es precisa la búsqueda de mecanismos alternativos. De acuerdo con Daniuska Fernández, la primera meta a cumplir con el CIMABior será tratar de cubrir el mayor número de enfermos cubanos que actualmente se tratan con métodos alternativos e intentar sustituir la mayor cantidad de importaciones posibles.

“A la vez, podríamos reutilizar los fondos que se gastaban en adquirir los originales, y así obtener otras curas también necesarias para los pacientes de la Isla”, comentó.

“Tenemos pensado desarrollar otros biosimilares; el proyecto es tener listo uno por año. Ahora mismo trabajamos en anticuerpos monoclonales biosimilares para terapias contra el cáncer de mama, melanomas y un tercero para enfrentar padecimientos autoinmunes”.

Otras de las prioridades son continuar solidificando la información clínica del CIMABior e incrementar la producción para poder solicitar registros en diferentes países e iniciar su comercialización en el exterior.