Por primera vez se obtienen nanoconjugados no covalentes de EGF, que comprenden surfactantes amonio cuaternario y colesterol, novedosos en el contexto de los sistemas lipídicos. (Imagen cortesía del Dr. Héctor Santana)
Las heridas complejas, término utilizado para agrupar aquellas lesiones (crónicas o agudas) que suponen un reto para los equipos médicos, constituyen un serio problema de salud a nivel mundial.
Entre las más conocidas se encuentran las úlceras de pie diabético y las venosas en las piernas, las cuales pueden ocasionar daños irreversibles, como amputaciones, si no se les brinda tratamiento oportuno y adecuado.
En Cuba y en el orbe, disímiles son los fármacos y las terapias especializadas que existen para manejar estas excoriaciones, incluso desde una etapa preventiva. No obstante, se siguen buscando alternativas que sean menos invasivas para el paciente.
Tal es el caso de la propuesta hecha por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), ganadora de un Premio Academia de Ciencias de Cuba 2023: “Nanoconjugados de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (EGF), que comprenden surfactantes amonio cuaternario y colesterol. Un robusto sistema de administración tópica para la cicatrización de heridas complejas”.
La investigación realizada de conjunto con otras instituciones, propone un producto en forma de gel o spray, empleando la nanotecnología, que sirva para tratar a los pacientes aquejados con estas dolencias.
Aunque el EGF es conocido por facilitar la cicatrización, ya que puede promover la angiogénesis y regular muchos aspectos de la actividad celular, se elimina rápidamente al aplicarse de modo externo.
El Dr. en Ciencias Farmacéuticas Héctor Santana Milián, especialista principal del departamento de Desarrollo de Formulaciones del CIGB, y uno de los autores de la investigación, apunta que, quizá sea al rico ambiente proteolítico presente en estas lesiones, lo que afecta la biodisponibilidad y efectividad de esos tratamientos basados en el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante.
De ahí que sean tan deseables aquellos productos capaces de superar esas limitaciones. Para lograrlos, los científicos han acudido a la nanotecnología, pues esta ha contribuido a un cambio de paradigma en la terapia de curación de heridas. Y esa es la esencia de la investigación presentada por el CIGB.
Raíces
La Dra. Miladys Limonta Fernández, directora de negocios de dicha institución, asegura que la idea surgió a raíz de los preparativos para la creación del Centro de Estudios Avanzados de Cuba; su autor intelectual fue el Dr. Fidel Castro Díaz-Balart.
“Primero hubo que hacer una profunda labor de identificación de contrapartes (internacionales), de las cuales pudiéramos adquirir tecnología, y él, junto con otro colega, fueron los encargados de llevarlo a cabo.
“Entre ese know-how estaba la técnica de fluidos supercríticos (de separación de sustancias disueltas o incluidas dentro de una matriz, que se efectúa por encima del punto crítico del solvente), la cual permite obtener moléculas, en este caso las nanovesículas o nanoconjugados objeto de este estudio”.
Sin embargo, la directora de negocios del CIGB aclara que, una vez conseguida la tecnología y una patente que permitía su uso, quedaban por concretar investigaciones que la aplicaran. Por tal motivo, el siguiente paso fue visitar los lugares donde ya se contaba con una amplia experiencia en el tema, entre ellos España.
Según la Dra. Limonta Fernández, la persona elegida en 2010 para establecer los vínculos con los colegas foráneos fue el Dr. Héctor Santana.
Su amplio conocimiento en el trabajo con el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante ‒una de las moléculas con las que ensayar, debido a sus posibles aplicaciones, especialmente las dirigidas a mejorar el proceso de cicatrización‒, por el estudio con el Heberprot-P para tratar las úlceras de pie diabético, lo avalaban como el mejor candidato para ir a la Universidad Autónoma de Barcelona y comenzar con los experimentos exploratorios.
Hechos los primeros ensayos, y con las nanovesículas con EGF incluido en las manos, solo quedaba desarrollar una prueba de concepto en humanos para confirmar que la idea podría ser viable.
“Para esto se escogió un determinado número de pacientes, cuyas heridas, tratadas previamente, no habían cerrado. Una vez comprobado que el producto funcionaba se comenzó a trabajar en la investigación”, precisa la Dra. Miladys Limonta.
… en frasco pequeño
Los nanoconjugados de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante incorporan dos actividades farmacológicas. Al decir del Dr. Héctor Santana, resultan un “prometedor vehículo de administración tópica de EGF, que mejora la biodisponibilidad y eficacia de las proteínas, y exhiben propiedades antimicrobianas intrínsecas debido a la composición de su membrana”.
Estas estructuras esféricas tienen la novedad de ser obtenidas a través de la plataforma basada en fluidos comprimidos, denominada DELOS-susp (Despresurización de una Solución-Suspensión Orgánica Líquida Expandida).
“Las nanovesículas, para quienes no son especialistas en el tema, podríamos describirlas como aquellas burbujas que hacíamos con detergente y agua cuando pequeños: con una capa de la sustancia jabonosa y aire dentro y fuera de la misma”, explica el Dr. Santana.
Por supuesto, “los nanoconjugados, en vez de contener aire por dentro y por fuera, cuentan con un medio acuoso, y lo que delimita a esas esferas es una bicapa lipídica, que comprende colesterol y surfactantes de la familia de amonios cuaternarios (agentes químicos de tensión superficial catiónicos, con alto nivel de actividad antibacteriana). Y es en esa membrana donde se incorpora el EGF”.
El especialista principal del departamento de Desarrollo de Formulaciones del CIGB, subraya que esa “bolita pequeña” integra las acciones farmacológicas que aporta el surfactante: ser antimicrobiana e inhibir la formación de biopelículas en las laceraciones por los microorganismos, y la regeneración del tejido de granulación y la reepitelización con cierre completo de heridas complejas (causado por el EGF).
Camino trazado
Aún en etapa de desarrollo farmacéutico, los autores de la investigación indican que, si bien hay un camino andado en ese sentido con el esquema de tratamiento definido, en estos momentos están diseñando cuál será la forma de presentación que emplearán, y eso implica tener la composición del producto.
“Estamos en fase preclínica y haciendo las evaluaciones de farmacología en lesiones agudas en cerdo. Esto se concibe con el objetivo de demostrar la actividad cicatrizante del medicamento en modelos de animales, antes de pasar a estudios clínicos en humanos”, manifiesta el Dr. Héctor Santana.
Asimismo, el especialista señala que “queremos que ese efecto cicatrizante no forme queloides y quede una cicatriz fina”.
La idea de contar con una terapia farmacológica que no sea invasiva, y, además, sane las heridas agudas y crónicas va tomando forma. Sin embargo, para obtener un producto final todavía queda tiempo.
Al decir de la Dra. Miladys Limonta, para solicitar la ejecución de ensayos clínicos ante la autoridad reguladora, primero debe pasarse por los estudios de toxicología. “Solo después se realizaría el ensayo fase I, II y III”.
También habría que decidir su forma de aplicación, en gel o spray. En este sentido, la directora de Negocios del CIGB plantea que es un tema multifactorial que obedece a asuntos comerciales, médicos y “sobre todo depende de definir en cuáles padecimientos va a emplearse.
“Nosotros apostamos, y de hecho la patente lo permite, por tener varias indicaciones. No solo para úlcera del pie diabético sino utilizarlo en las venosas, las por presión (escaras) y con fines cosméticos.
“Lo que sí queremos es una aplicación tópica. Esta, incluso, pudiera ser desde el punto de vista fármaco económico más barata, pues el paciente no asistiría al hospital. Es un producto que pudiera adquirirse en las farmacias y aplicarlo en las casas”.
Al respecto, el Dr. Héctor Santana dice que, son múltiples los beneficios que el futuro fármaco aportaría. “Pienso que es un producto más encaminado hacia la medicina preventiva. Resulta ideal para aplicarlo justo antes de aparecer la lesión.
“Igualmente, la forma en que está concebido evita la degradación del factor de crecimiento epidérmico humano recombinante, y permite que sea aplicado tópicamente y se libere más tiempo”.
Sin embargo, los expertos coinciden en que todavía queda mucho camino por recorrer, y es la investigación la que aportará las últimas evidencias, aunque ambos aseguran que todo sugiere que tendrán un producto que aportará alivio, con un tratamiento no tan invasivo a los pacientes aquejados con heridas crónicas o agudas.
Características que promueven el uso de sistemas vesiculares como portadores de fármacos
– Dirección. Las vesículas pueden dirigir el fármaco al lugar deseado del cuerpo, aumentando así la eficacia terapéutica.
– Duración. Los sistemas vesiculares pueden actuar como depósitos, desde los cuales el fármaco se va liberando de manera controlada, con lo que se consigue una acción más duradera y una disminución de la frecuencia de administración.
– Protección. Estos sistemas proporcionan protección a las moléculas del fármaco contra la degradación biológica y desnaturalización antes de que estas logren alcanzar la zona afectada.
– Internalización. Las vesículas tienen la capacidad de interactuar con las células diana promoviendo la penetración celular de los fármacos que, en su forma libre (no encapsulado) no son capaces de penetrar en el interior celular debido a características físico-químicas desfavorables.