Después de más de 70 años de investigaciones para obtener un inmunógeno eficaz contra una de las principales virosis que trasmite el mosquito Aedes aegypti, ya existen dos vacunas en el mercado, y algunas otras en proceso de desarrollo. Sin embargo, todavía es temprano para cantar victoria. Los expertos aseguran que la clave contra esta enfermedad sigue siendo erradicar el agente trasmisor
Siglos después de detectarse el primer paciente con dengue, la enfermedad sigue suscitando interrogantes. ¿Qué características de este arbovirus han impedido contar con medicamentos efectivos para contrarrestarlo o tratarlo? ¿Por qué continúa siendo un problema, pese a conocerse bien la enfermedad?
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el dengue es una de las arbovirosis más frecuentes, y constituye un severo problema de salud, sobre todo en los países tropicales y subtropicales, donde las condiciones medioambientales favorecen la proliferación del mosquito Aedes aegypti, su principal vector.
El virus del dengue (DENV) abarca cuatro serotipos distintos (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4), estrechamente relacionados y pertenecientes a la familia Flaviviridae del género Flavivirus. En cada uno de ellos se han identificado genotipos y cepas, con potencialidad de producir cuadros graves.
El informe más antiguo de su existencia aparece en una enciclopedia médica china de la Dinastía Jin (265–420 DC), donde se asocia el vuelo de insectos con “agua venenosa”.
Por su parte, los primeros reportes clínicos recogidos en la literatura científica atribuidos a la dolencia, corresponden al año 1779 y son de la isla de Java, Indonesia.
En América se presume que la enfermedad podría haberse manifestado, inicialmente, en Martinica y Guadalupe en 1635. Mas, fue en los siglos XVIII y XIX cuando, en el área del Caribe y en el sur de los Estados Unidos, comenzaron a observarse continuos brotes de dengue. Pese a esto, antes de 1970 solo nueve países habían sufrido epidemias relacionadas con este arbovirus.
Datos recientes de la Organización Mundial de la Salud señalan que el dengue se ha convertido en un padecimiento endémico en más de cien naciones de las regiones de África, el Mediterráneo Oriental, Asia Sudoriental, el Pacífico Occidental y las Américas.
“Cerca de la mitad de la población mundial corre el riesgo de contraerlo, y cada año se producen entre cien y 400 millones de infecciones. En las últimas décadas ha aumentado enormemente la incidencia del dengue en el orbe. Los casos notificados han pasado de 505 mil 430 a cinco mil 200 millones en 2019, periodo donde alcanzó su número máximo”, destaca la OMS.
El continente americano es una de las tres áreas más afectadas. Solo en las diez primeras semanas de 2023 habían sido reportados 393 mil 185 contagios, dos mil 452 más que en igual periodo de 2022, y los países con mayores eventos acumulados eran Bolivia, Nicaragua, Belice y Brasil.
Sin embargo, si consultamos a los especialistas, todos coincidirán en que el problema de la trasmisión del DENV está estrechamente relacionado con la proliferación del Aedes aegypti.
“Se habla mucho del virus y no siempre visualizamos la dimensión del componente vectorial y entomológico, desde el punto de vista ambiental”, manifestó el Dr. Paulo Lázaro Ortiz Bultó, especialista del Centro del Clima del Instituto de Meteorología, durante su presentación en la IV Convención Cuba Salud, celebrada en 2022.
“Para comprender cómo evoluciona una epidemia de esta arbovirosis es necesario saber qué sucede con el mosquito y cómo cualquier variación en las temperaturas, la humedad y la luminosidad tiene un efecto directo sobre su población, favoreciendo su proliferación y el aumento de las picadas, pues necesita alimentarse más. Lo que significa que habrá un mayor riesgo de trasmisión de la enfermedad”.
El especialista especificó que, en el caso de Cuba, que “el cambio climático ha exacerbado las condiciones de clima tropical en nuestro país, haciéndolas favorables para que el Aedes viva más tiempo. Antes se decía que en el periodo invernal disminuía su presencia, y es cierto, pero en la Isla prácticamente no hay invierno.
“Por lo tanto, se ha expandido el espacio de buenas condiciones para la producción del vector. No nos debe extrañar que tengamos altas poblaciones de mosquitos en meses como noviembre o diciembre, porque los comportamientos del régimen de humedad, de precipitación y temperatura no son los mismos de hace unos años atrás.
“De la misma manera que los humanos nos aclimatamos a condiciones extremas, el mosquito hace lo mismo para mantenerse y perdurar en el tiempo. Al aumentar su capacidad de adaptación, ya lo podemos encontrar en cualquier cuerpo de agua”.
Vacunas: prueba, error, resolución
El año 2015 llegó y con él la noticia del registro de un inmunógeno contra el DENV. Después de más de 70 años de que científicos en el mundo intentaran obtener un medicamento eficaz contra este padecimiento, el laboratorio francés Sanofi Pasteur fue el primero en mostrar resultados palpables.
La vacuna tetravalente CYD-TDV (conocida comercialmente como Dengvaxia), contiene virus vivos atenuados de la fiebre amarilla que han sido modificados para que incluyan proteínas del dengue.
La Dra. Edith Suzarte Portal, investigadora del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), y líder del proyecto cubano para crear un inmunógeno contra esa dolencia, aclara que “aunque Dengvaxia está licenciada tiene limitaciones en cuanto a su uso, pues dio resultados diferentes en personas que habían sido previamente infestadas y quienes nunca han padecido la enfermedad.
“Cuando se inmuniza a alguien es para protegerlo, pero lo que pasó en un inicio con Sanofi fue que los seronegativos quedaban sensibilizados a padecer una infección más severa, en caso de contagiarse posterior a la vacunación. Eso generó un gran escándalo en el mundo.
“En 2017 en Filipinas hicieron una campaña masiva de inoculación en las escuelas. Más de 830 mil niños, mayores de nueve años, recibieron, al menos, una dosis del inmunógeno hasta que empezaron a darse casos de severidad en seronegativos. Hubo 19 muertes asociadas a dengue, lo que llevó a que fueran abiertos procesos judiciales contra personal relacionado con la introducción del producto y se canceló la licencia en ese país”.
“Después de ese problema, la preocupación por las vacunas contra ese virus ha aumentado. Como se demostró con Dengvaxia pueden tenerse buenos resultados en preclínica y clínica, y posteriormente aparecer esos fenómenos”, señala la Dra. Suzarte.
Disposiciones de la OMS indican que CYD-TDV solo debe administrarse a personas que hayan dado positivo en una prueba de detección que muestre una infección previa con el DENV.
Otro inmunizante, de la compañía farmacéutica japonesa Takeda, fue aprobado en 2022 por Indonesia y la Unión Europea. El TAK-003 (también conocido como Qdenga) se basa en el virus del DEN-2 vivo, atenuado, al que se añade ADN de los otros tres serotipos, para proteger contra cualquiera de los cuatro existentes.
Puede administrarse a adultos, adolescentes y niños a partir de los cuatro años de edad. Los estudios realizados demostraron que Qdenga resultó ser eficaz para prevenir la fiebre en infantes y adolescentes, en los doce meses siguientes a la segunda inyección (son solo dos dosis). Además, redujo la hospitalización por dengue.
A diferencia de Dengvaxia, de Sanofi (con tres dosis), TAK-003 mostró, luego de cuatro años y medio de seguimiento del estudio, ser eficaz tanto para los individuos que habían tenido infección previa como para los seronegativos, y sin presentar efectos adversos.
Pese a que en el mundo solo hay dos vacunas licenciadas, otras tres están en fase de desarrollo: dos en Brasil y una en Cuba. De las primeras, la propuesta por el Instituto Butantan de Brasil, en colaboración con el laboratorio español MSD y el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés), muestra, preliminarmente, un 79,6 por ciento de eficacia en prevenir la enfermedad, sin que hayan sido registrados efectos adversos graves. Un aspecto positivo es que solo se requiere una sola dosis.
Cuba ¡En guardia!
Desde finales de 2022, el Dr. Eduardo Martínez, presidente del Grupo Empresarial BioCubafarma, informaba que Cuba avanzaría en la creación de una vacuna contra el DENV, y que esta sería capaz de inducir una respuesta celular.
¿Cuándo comenzó este proyecto?, ¿en qué fase se encuentra?, ¿por qué levantar una respuesta celular, y no seguir las pautas marcadaspor las grandes farmacéuticas?
La Dra. Suzarte Portal aclara que en el CIGB llevan más de 15 años trabajando, junto al IPK, en el desarrollo de un inmunógeno contra este arbovirus. “Hemos transitado por varias estrategias y algunas se han quedado en el camino, por no dar buenos resultados.
“Una vacuna contra el dengue debe generar inmunidad protectora de larga duración frente a los cuatro serotipos virales, y evitar la amplificación dependiente de anticuerpos (ADE), involucrada en la patogénesis de los cuadros más severos”.
Este fenómeno se produce cuando el virus causante de una infección secundaria es reconocido, pero no neutralizado, por anticuerpos generados en un evento previo (por ejemplo, anticuerpos específicos para DEN-3 que reaccionan con DEN-2, mas no lo contrarrestan).
En este caso lo que sucede es que, frente a un segundo contagio por un serotipo diferente, los anticuerpos distinguen al infectante y facilitan la entrada a las células diana e incrementan la replicación viral.
“Por eso es que el DENV es un reto a la hora de diseñar una vacuna, pues tiene asociado este fenómeno de inmunopatología que lo hace más complejo. Además, no existe un modelo animal ideal para experimentar, pues los ratones no replican el dengue y los primates no humanos (más parecidos a nosotros), lo hacen en una proporción muy baja y no presentan síntomas”, advierte.
La especialista sostiene que solo los ensayos en humanos darán una respuesta real, sobre si el candidato vacunal será o no efectivo. Mas, para llegar a ese punto, hay que tener total certeza que el inmunógeno será seguro, y probarlo durante cinco años, tiempo establecido por la Organización Mundial de la Salud, a raíz de lo acontecido con Sanofi.
“El nuestro es un proyecto de subunidad, no una vacuna de virus atenuado como las que han salido recientemente. Tiene cuatro proteínas, una de cada serotipo, dirigido a levantar respuesta celular.
“Estamos en fase preclínica. Las evidencias obtenidas apuntan a que, en efecto, la respuesta que se está levantando baja la carga viral. Hicimos estudios en ratones con un candidato previo, compuesto solo por la proteína de la cápsida (capa protectora de naturaleza proteica que recubre al DENV). Para lograr que replicaran el virus, ideamos un sistema de reto intracraneal. Nos percatamos que, después de aplicado el candidato vacunal, la carga vírica en el cerebro de esos animales disminuía.
“En el caso de los primates no humanos también observamos una reducción. Sin embargo, como no desarrollan viremias altas, no podemos ver protección contra fiebres, fatiga u otro síntoma. No obstante, son alternativas válidas para llegar a ensayos en humanos”.
La Dra. Suzarte comenta que “el candidato actual tiene adicionado, además, fragmentos de las proteínas no estructurales, lo que va a mejorar esos resultados.
“De igual forma, va encaminado a tener una respuesta celular, que es muy importante en dengue. Eso permite bajar la carga viral en el organismo y, por ende, cambiar la sintomatología de la enfermedad al modificar el escenario clínico.
“Por ejemplo si usted iba a pasar una infección moderada, después de la inmunización (cuando sea efectiva), lo hará sin presentar síntomas, y en caso que fuera a transitarla de manera severa, esta será leve.
“Una de las ventajas de este candidato es que no induce anticuerpos que reconozcan al virus. Por tanto, no va a darse el fenómeno de amplificación dependiente de anticuerpos”, subraya.
Una vacuna de este tipo sería un hito en el mundo. La especialista asevera, además, que “generalmente en ensayos clínicos se mide la respuesta de anticuerpos, pues en el caso de la celular, la evaluación es mucho más complicada, y eso dificulta la clínica cuando hay que llegar a un número muy grande de personas, pero resulta segura, de ahí que sea esta nuestra opción”.
Marcar una fecha límite para la obtención de la vacuna cubana contra el dengue es imposible de precisar. La Dra. Edith Suzarte asegura que “debemos estar claros en que no vamos a sensibilizar al individuo a una forma grave de la infección.
“Trabajamos a tiempo completo y muchas instituciones nos acompañan, pero sabemos que es un proceso difícil y le daremos el tiempo que necesite para que quede bien”.
Pese a los dos productos registrados hasta el momento y los otros en proceso, los expertos advierten que contar con un inmunógeno no es la solu